周瑜作为东吴的核心军师角色，拥有极高的谋略值和兵力，尤其在赤壁之战相关剧情中表现突出。要击败他，首先需要确保队伍等级和装备达到当前章节的最高水平。周瑜的战斗特点是以高伤害的计策为主，因此队伍中必须配备高智力的军师角色，例如司马懿或郭嘉，用于抵消或反弹他的计策效果。提前在柴桑城更新铁甲和白马等防具，能有效减少受到的伤害。战斗前务必携带足够的银仙丹和招魂丹，以应对周瑜的持续输出能力。
周瑜的战斗往往伴随特殊剧情触发条件，例如在赤壁之战前需完成借东风和歼灭蔡瑁水军的任务。借东风任务需要先前往柴桑城东北山洞取得硝石，再与城内老者对话合成火药，最后对博望坡的巨石使用火药才能推进剧情。若直接挑战周瑜而不完成前置任务，可能会因剧情限制导致战斗无法正常进行。在柴桑城南面的湖泊通过狭窄水路找到庞统对话，也是触发赤壁之战的关键步骤。这些任务链的完成度直接影响周瑜战的难度和可行性。
推荐使用白马阵提升队伍速度，确保先手优势。若周瑜布下冲方阵，则我方可通过两次攻击压制其兵力。军师的疑心计和杀毒计能有效限制周瑜的行动，尤其需优先封住其智力较低的副将。注意周瑜战中敌方兵力普遍较高，因此不宜拖延回合，建议集中火力快速击破其主力。若战斗失败，可返回襄阳城或南郡寻找隐藏宝物，例如城墙角落或三面封闭地形中的装备，提升队伍属性后再战。
周瑜战后若想将其收为己用，需在第六章持有吴主之印，并确保队伍成员均为东吴武将。此流程需在二周目完成，首次击败周瑜后他会暂时撤退，待再次击败即可触发加入剧情。需注意，收服周瑜会占用武将名额，需提前规划队伍编制。周瑜的装备自动继承机制与颜良、文丑类似，阵亡后装备会转移给后续加入的特定角色，因此需合理分配资源以避免浪费。
击败周瑜需要兼顾剧情推进、队伍配置和战术执行三方面。其高难度设计考验玩家对游戏系统的理解，而非单纯依赖等级压制。通过合理利用计策、阵型和隐藏道具，即使面对兵力悬殊的局面也能找到突破口。
